作者医院上海市心血管病研究所李明辉

心率管理作为针对心力衰竭发生和代偿机制的策略，贯穿心力衰竭治疗的全程。心率管理与心律调节、抑制心室重构等方法相结合，个体化地制定治疗方案，能够有效改善心力衰竭患者的近远期预后。以下将分享一例终末期心力衰竭联合应用依伐布雷定长期治疗的临床实例，供大家参考。

患者主诉

老年男性，70岁。主诉“胸闷气促4年，再发1月，加重半月”入院。

现病史

患者于4年前开始出现活动后胸闷、气促，伴乏力、心慌，偶伴恶心呕吐、双下肢水肿。医院，行冠状动脉造影、超声心动图等检查（具体报告不详），诊断为“扩张型心肌病”，予“培哚普利、美托洛尔、螺内酯、呋塞米、硝酸异山梨酯”等药物治疗后症状好转。但患者未规律用药，胸闷间断发作，继续用药后可好转。

1月前患者劳累后胸闷、气促再次加重，性质同前，伴双下肢凹陷性水肿，医院，行B型脑钠肽水平（BNP＞pg/ml）、心电图（窦性心动过速）、动态心电图、超声心动图（左房、左室明显增大，左室壁运动普遍减弱，左室射血分数29%，二尖瓣中量反流）等辅助检查，并予以利尿、强心、控制心室率（美托洛尔缓释片）、改善心肌重构（沙库巴曲缬沙坦钠片）等治疗后，症状较前缓解，出院后规律用药。

半月前患者“上呼吸道感染”后再次出现胸闷、气促，上一层楼即气促严重，需高枕卧位，伴夜间阵发性呼吸困难，伴恶心、呕吐、食欲减退，伴双下肢水肿。为进一步诊疗入我科。

患者自发病以来，神清，精神萎靡，胃纳差，夜眠不佳，尿量较前减少，大便尚可，体重无明显改变。

既往史和个人史

肾囊肿、慢性肾功能不全病史4年余，未予特殊治疗，定期随访；否认高血压、高脂血症、糖尿病病史；否认家族性遗传病及家族性心脏病史；否认药物毒物接触史；否认嗜烟、酗酒史。

体格检查

体温36.9℃，脉搏次/分（bpm），呼吸23次/分，血压96/72mmHg；神清，精神萎靡，面色苍白，高枕卧位。稍气促，两下肺呼吸音稍低，闻及干湿啰音。颈静脉充盈明显，心界向左下扩大，心率bpm，奔马律，未闻及明显杂音。肝肋下3横指，脾未及肿大，移动性浊音可疑阳性，双下肢水肿。

辅助检查

院外辅助检查结果：BNP＞pg/ml；心电图示：窦性心动过速（心率次/分），ST-T改变；动态心电图示：心率70~bpm，平均89bpm，室上速次，室性早搏次，次成对室性早搏和14阵室性心动过速，V5导联ST段水平型压低0.5~1.5mV；超声心动图示：左房（53mm）、左室（60mm）明显增大，左室壁运动普遍减弱，左室收缩功能明显降低，左室射血分数（LVEF）29%，左室舒张功能降低，二尖瓣中量反流，三尖瓣少量反流，主动脉瓣少量反流，肺动脉压（58mmHg）中度增高，升主动脉增宽。

入院诊断

1、扩张型心肌病，心功能不全，NYHA分级Ⅲ~Ⅳ级；

2、心律失常，窦性心动过速，室性期前收缩，非持续性室性心动过速；

3、肾囊肿，慢性肾功能不全。

诊疗过程

入院后实验室检查结果回报：血常规（-03-06）：WBC6.89×/L，Hbg/L，BPL×/L；血生化（-03-06）：ALTU/L，ASTU/L，TB23.3μmol/L，SCrμmol/L，K+5.3mmol/L，Na+mmol/L，GFR20ml/min/L；心肌标志物（-03-06）：NT-proBNP＞3pg/ml，cTnT0.04ng/ml。

其他辅助检查结果：心电图（-03-06）：窦性心动过速（HRbpm），I、aVL、II、aVF导联ST段压低0.5mm；V1-V6导联ST段抬高伴T波倒置；胸部X线片（-03-06）：两肺少许慢性炎症，心影增大；冠状动脉CT血管造影（-03-06）：左冠状动脉主干、左前降支和主要分支、左旋支、右冠状动脉及其主要分支显示良好；左主干及左前降支近中段见低密度斑块及钙化斑块，管腔狭窄约30%；右冠管壁散在少许低密度斑块及钙化斑块，管腔狭窄小于30%。回旋支未见明显狭窄，未见钙化斑块及软斑块形成。超声心动图（-03-08）：主要测值：LA49mm，LVEDd60mm，LVEDs56mm，IVS8mm，PAP31mmHg，LVEF18%，全心扩大伴左右室收缩活动减弱LVEF18%，TAPSE=12mm；中量偏多二三尖瓣反流；升主动脉增宽，主动脉瓣钙化伴少量反流。

初步用药方案为：沙库巴曲缬沙坦钠片25mgbid，美托洛尔缓释片47.5mgqd，螺内酯片20mgqd，托拉塞米片10mgbid，曲美他嗪缓释片35mgbid，伊伐布雷定5mgbid，硫酸氯吡格雷片75mgqd，阿托伐他汀钙片40mgqn，其他包括：米力农、非布司他、碳酸氢钠、还原型谷胱甘肽、多烯磷酯酰胆碱等（表1）。

表患者的用药方案调整

患者入院后第2天，心率监测示患者窦性心律、心率＞次/分，即在血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）治疗的基础上应用伊伐布雷定5mgbid方案，根据血压、心率、临床表现和一般情况调整治疗方案；间断交替应用米力农、沙库巴曲缬沙坦钠片治疗；联合伊伐布雷定治疗后，患者窦性心律，心率由＞次/分逐渐降至90次/分（第1天）、72次/分（第2天）、65次/分（第3天）、55次/分（第4天），并在住院期间心率维持在50~75次/分区间（图1）；动态心电图示患者室上性、室性心律负荷较前减少（图2），超声心动图示心功能指标的变化趋势（图3），患者在院期间（共16天）血压、心率尚平稳，症状尚稳定。

图1患者临床指标的动态变化

图2患者治疗期间心律指标变化情况

图3患者治疗期间心功能指标变化情况

出院情况

症状稳定，血压/70mmHg，心率58bpm（24小时动态心电图），复查NT-proBNP（-03-19）＞pg/ml，复查超声心动图（-03-13）：LVEF32%。

出院诊断

1、扩张型心肌病，心功能不全，NYHA分级Ⅱ级；

2、心律失常，非持续性室性心动过速；

3、冠状动脉粥样硬化；

4、肾囊肿，慢性肾功能不全。

出院用药方案

伊伐布雷定5mgbid，沙库巴曲缬沙坦钠片25mgbid，美托洛尔缓释片47.5mgqd，螺内酯片20mgqd，托拉塞米片10mgbid，曲美他嗪缓释片35mgbid，硫酸氯吡格雷片75mgqd等。

总结分析

该病例为终末期心力衰竭急性加重患者院内药物治疗的典型病例，我们可以从以下3个问题来分析。

终末期心力衰竭的心率管理策略如何优化？

在心功能不全急性加重阶段，因血流动力学状态恶化，交感神经兴奋引起的心率增快是心脏最易迅速动员的代偿机制，可提高心排血量，增加冠状动脉的血流量，以维持器官及代谢需求。在心衰慢性阶段，心率增快可导致心肌耗氧量增加，是界定近期预后和远期预后的独立预测因素，也是心力衰竭患者最重要的可控性独立危险因素。因此，指南建议对于经过目标剂量或最大耐受量的β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和MRA充分治疗后仍有症状、LVEF≤35%且窦性心率≥70次/分的患者，应考虑使用伊伐布雷定降低心衰住院与心血管死亡风险（Ⅱa，B）；对于不能耐受β受体阻滞剂或存在该药禁忌证、有症状且LVEF≤35%且窦性心率≥70次/分患者，应考虑接受伊伐布雷定治疗，此类患者应继续接受ACEI（或ARB）与MRA治疗（Ⅱa，C）[1,2]。

对于本例患者，在心衰加重阶段心率＞次/分，早期即应用伊伐布雷定控制心率，住院期间心率维持在55~72次/分，同时心功能指标呈改善趋势，实现院内短期应用的获益。既往研究显示，伊伐布雷定在降低心率的同时，可增加每搏输出量，因此对心输出量无影响。本例患者出院用药方案为ARNI、β受体阻滞剂联合应用伊伐布雷定，目的是优化院外长期的心率控制，减少再入院风险。

心率管理的同时如何进一步调节心律？

终末期心衰患者急性加重时往往伴有心律失常，尤其是恶性心律失常，成为不良预后的重要影响因素。对于本例患者，在心功能不全加重期间存在频发室性早搏、短阵室性心动过速等室性心律失常。此外，患者也出现了室上性心律，室性心律，其中室上性占比例较大。研究显示，伊伐布雷定可能有效减少室上性及室性早搏发生，即降低心肌电重构风险，因此，可有效减少房性早搏、室性早搏，应用于房颤心室率控制。本例患者在应用伊伐布雷定后监测动态心电图，显示伊伐布雷定应用后不仅控制了心室率，同时减少了室性、室上性心律负荷。鉴于抗心律失常药物的临床获益仍是目前心律调节治疗面临的挑战，因此，心衰患者心律调节的获益仍需进一步证据。

如何实现终末期心衰患者的远期获益？

对于终末期心衰急性加重患者，在短期改善血流动力学、心功能指标和临床症状的同时，着眼于远期获益，针对心衰机制进行有效干预，减少不良心血管事件风险和再入院风险，实现获益的最大化，是临床治疗和院外管理的最终目标。既往研究显示，对于慢性心衰、窦性心率≥70bpm患者，在标准治疗基础上，随机联合伊伐布雷定较安慰剂治疗能够显著改善左心室收缩末期容积指数（LVESVI）；其中，低LVESVI组患者应用伊伐布雷定的事件发生率也较低，提示伊伐布雷定可通过逆转左室重构，改善心衰预后。针对印度人群的一项扩张型心肌病研究显示，伊伐布雷定在标准治疗基础上能够进一步改善LVESVI、LVEF等心脏超声参数，同时还可改善患者的运动耐量、生活质量、BNP等心衰指标。针对我国心衰人群的研究证据显示，长期联合应用伊伐布雷定（平均随访时间15.6±5.1个月）能够显著降低我国心衰患者死亡及再住院风险。针对本例患者，早期应用沙库巴曲缬沙坦钠导致患者血压降低，因而停用；后期再次联合沙库巴曲缬沙坦钠长期治疗。患者在入院后早期即应用伊伐布雷定，并维持到院外长期应用，患者LVEF等指标在治疗后显著改善。此外，LA、LVEDd和LVESd等指标在心衰控制期均有改善趋势，建议这类患者长期随访，以评估伊伐布雷定在心脏重构和心功能改善等远期预后方面获益的可能性。

总之，鉴于终末期心衰是心血管医师的“最后战场”，同时我们能够利用的“有效武器”也相当局限，体现在心衰药物的获益证据仍需加强，同时心衰机制也亟待进一步研究加以阐明。伊伐布雷定在有效控制心室率的同时，也可能通过心律调节等改善短期获益；另一方面，伊伐布雷定可能通过干预心室重构等作用机制，改善心衰患者的远期预后。伊伐布雷定可能针对心衰的多重机制干预实现获益，相关基础和临床研究证据仍需进一步积累。

李明辉，医院心内科主治医师，心血管内科学博士。主要从事心力衰竭的药物及器械治疗相关的临床和基础研究工作。目前主持国家自然科学基金青年项目等各级科研课题2项；已发表学术论文近20篇，其中第一作者论文8篇，SCI收录论文3篇。