新年的钟声即将敲响，不要怀疑自己过了一个假的，因为这一年心血管领域有太多值得回忆的重要学术进展。岁末，我们特邀高润霖院士、葛均波院士、韩雅玲院士等讲述他们眼中“年度最具突破性的3项研究进展”。

高润霖院士

“在年心血管领域发表的临床研究中，我认为最具突破性的3项研究进展如下，它们或将如此改变临床实践——”

PARTNER2A试验

随着人口老龄化，老年退行性主动脉瓣狭窄患者明显增加。PARTNER2A试验为经导管主动脉瓣置换术（TAVR）在中危患者中的应用提供了有力证据：TAVR组2年随访主要终点（全因死亡和致残性卒中）发生率与外科主动脉瓣置换术（SAVR）相当，在经股动脉途径完成TAVR的患者中（占76%），主要终点事件发生率较SAVR组更低；且术后30天TAVR组严重出血、新发房颤、急性肾损伤等并发症的发生率更低。至此，已有足够循证医学证据支持TAVR的适应证从无法接受外科手术的极高危人群、手术高危人群，走向中危人群，为更多的患者提供一种有效且微创的治疗选择。因而，PARTNER2A试验具有重要的临床意义，有可能改变严重老年主动脉瓣狭窄患者的治疗模式。

HOPE-3试验

HOPE-3是对既往无心血管疾病、血压和血脂在平均水平的中等风险人群中进行的一级预防研究。对于数量庞大的中危人群而言，如何进行心血管病一级预防，HOPE-3提供了有利的证据。其结果显示，单独降胆固醇治疗或降胆固醇同时联合降压治疗可以显著降低心血管事件的发生风险，单纯降压治疗仅在高血压人群（＞mmHg）能够带来心血管获益。近年来，中国心血管病尤其冠心病的死亡率仍在不断上升，对胆固醇的重视和干预不足是重要原因之一。HOPE-3的发布对我国心血管病的预防也提供了有价值的依据。

GLAGOV试验

他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在冠心病一级预防和二级预防中取得了显著的成效。在他汀基础上加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，可以使LDL-C进一步降低18%。PCSK-9抑制剂在前期研究中显示出更为强大的降胆固醇作用。GLAGOV试验进一步证实，他汀联合PCSK-9抑制剂（evolocumab）可使LDL-C降至36mg/dl；PCSK-9抑制剂在降低胆固醇的基础上使动脉粥样硬化斑块体积百分比明显降低，使斑块消退患者的百分比增高。如果下一步研究能够证实PCSK-9抑制剂可以减少心血管事件且安全性良好，那么，PCSK-9抑制剂将成为动脉粥样硬化治疗历程中一个重大的进展，为他汀类药物不耐受、胆固醇水平难以达标、尤其是家族性高胆固醇血症患者带来希望。

与此同时，PCSK-9抑制剂的研发也是转化医学的杰出典范，它在非常短的时间内实现了基础研究（发现PCSK9基因、突变及意义）-药物研发（PCSK-9抑制剂）-临床应用（抗动脉粥样硬化）的转化过程。

葛均波院士

“在年心血管领域发表的临床研究中，我认为最具突破性的3项研究进展如下，它们或将如此改变临床实践——”

PIONEERAF-PCI试验

随着年龄增长，房颤合并冠心病的发病率越来越高，而房颤患者在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后，抗栓治疗需同时兼顾支架内血栓及缺血性卒中两重风险。传统上使用维生素K拮抗剂华法林及双联抗血小板的三联抗栓方案（VKA+DAPT），其出血风险令人担忧。目前国内外指南对此相关内容的推荐均基于专家共识和临床实践经验，尚缺乏强有力的循证医学证据，年公布的PIONEERAF-PCI试验旨在评估新型口服抗凝药利伐沙班与传统华法林相比，在非瓣膜性房颤合并冠心病接受PCI后相对出血并发症的优势，具有非常重要的临床指导意义。

该研究纳入名患者，结果显示，相较于传统三联抗栓治疗，无论是利伐沙班15mg/d＋P2Y12拮抗剂治疗1年，或是利伐沙班2.5mgbid＋DAPT（1、6或12个月），均能显著降低临床出血事件，利伐沙班组全因死亡率或住院率亦显著下降，心血管相关死亡、心梗或卒中复合终点事件各组间无明显差异。

PIONEERAF-PCI具有里程碑意义，第一次表明新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤合并冠心病接受PCI患者中的优势，对这类患者如何联合抗凝与抗血小板治疗的临床实践具有重要的指导意义，在不久的将来或将影响这类患者抗栓治疗整体策略，甚至改变目前的治疗指南，产生新的标准治疗方案。

HOPE-3试验

近年来，关于不同心血管危险水平人群的降压目标值一直是争论的热点。既往无心血管病的中等风险人群该如何进行心血管一级预防，积极降压和降脂治疗能否获益，尚缺乏充分证据，正是基于这样的背景，HOPE-3格外引人注目。

该研究采用2×2析因设计，共纳入名患者。平均随访5.6年，降压治疗分析显示，坎地沙坦/氢氯噻嗪与安慰剂组相比，第一主要复合终点（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）和第二主要复合终点（在上述基础上增加心衰、心脏骤停或血运重建）发生率均无显著差异。降脂治疗分析显示，瑞舒伐他汀与安慰剂组相比，第一和第二主要复合终点的发生率均显著降低。降压联合降脂治疗的分析显示，与双安慰剂组相比，瑞舒伐他汀联合坎地沙坦/氢氯噻嗪组第一和第二主要复合终点发生率均显著降低。

HOPE-3研究提示，对于心血管中危人群，单纯降胆固醇治疗、降胆固醇联合降压治疗可预防心血管事件，但对于那些血压没有升高的人群，降压治疗未显示出获益。该研究提供了强化当前指南推荐的证据，并将影响未来指南的推荐，为他汀类药物用于一级预防提供了新的证据支持。

EXCEL试验

随着PCI技术的进步，左主干病变，尤其是解剖相对低危的左主干病变PCI已获得国内外指南的推荐。在临床实践中，大多数有经验的术者已将中低危左主干病变PCI作为首选，然而，PCI和冠状动脉旁路移植术（CABG）两种血运重建方式的有效性争论一直持续存在。正是基于这样的背景，EXCEL研究为我们已经进行的越来越多的临床决策提供了数据支持。

该研究入选例解剖中低危的左主干病变患者，随机分为依维莫司洗脱支架PCI组和CABG组。非劣效性检验发现，两组主要终点（全因死亡、卒中或心梗）发生率相当；次要终点方面，PCI组随访30天全因死亡、卒中或心梗的复合终点发生率显著低于CABG组，随访3年两组死亡、卒中、心梗或缺血驱动的再血管化治疗的复合终点发生率相当。

EXCEL是继SYNTAX研究初步奠定左主干PCI地位后（Ⅱb）再次针对左主干病变设计的PCI与CABG头对头比较。相较SYNTAX研究中使用的第一代紫杉醇洗脱支架平台，EXCEL研究依维莫司药物支架平台支架内血栓发生率显著降低。另外，尽管EXCEL研究入选标准为解剖中低危（SYNTAX积分≤32）患者，但实际入选病例中，24%经过中心影像评定的实际SYNTAX积分＞32，然而整组的临床获益却并不劣于CABG，这与我们目前的临床实践是相近的。

在PCI技术持续进展的今天，单纯探讨PCI与CABG孰优孰劣意义已十分有限。临床实践中可尊重患者意愿进行选择。新一代药物洗脱支架可进一步提高PCI疗效，对于某些左主干病变患者，PCI甚至可以超越CABG，成为血运重建首选方案。

韩雅玲院士

“在年心血管领域发表的临床研究中，我认为最具突破性的3项研究进展如下，它们或将如此改变临床实践——”

NORSTENT试验

普遍认为，裸金属支架（BMS）的临床疗效优于单纯球囊扩张，药物洗脱支架（DES）优于BMS，第二代DES优于第一代DES。近年来，BMS的工艺也有所进步，新一代BMS使用了新的支架设计理念、不同的金属材料以及更细的小梁等。年发布的NORSTENT研究在真实世界中比较了新一代BMS和新一代DES的长期临床结局。研究共入选例拟行PCI的稳定或不稳定冠脉疾病患者。随访6年发现，DES组的主要终点事件发生率为16.6%，BMS组为17.1%，两组间无显著差异。DES组再次血运重建及明确的支架内血栓发生率更低。两组间生活质量评估没有差异。

众所周知，动脉粥样硬化并不是一种局部疾病，而是一种全身系统性疾病。因此，生活方式干预、危险因素控制和药物治疗对于降低死亡、心肌梗死和卒中的发生风险至关重要。支架技术的进步在降低由于支架内再狭窄和支架内血栓引起的靶病变再次血运重建的发生风险上具有不可忽视的作用。

同时，我们还应该注意到NORSTENT研究的几个特点：①该研究使用新一代薄支架丝BMS，其设计和金属成分得到了很大改进，明显优于第一代BMS；②腔内影像技术的广泛应用，显著提高了支架植入的效果；③现代抗栓治疗和他汀治疗显著改善患者预后；④介入术者整体水平的提高。上述因素均可降低植入BMS患者的事件发生率，缩小BMS与DES的差异。

尽管在当代临床实践中第二代DES应用广泛，但我们仍然不能忽视BMS是特定冠心病患者PCI的重要选择：如血管直径大、再狭窄发生风险低的患者；不能耐受DES植入后推荐的长期双抗疗程的患者；不能负担DES或长时间双抗治疗费用的患者；高出血风险患者等。总之，虽然这项研究没有发现DES较BMS降低全因死亡和心肌梗死联合终点，但其重要意义是，在当今DES时代下重新思考新一代BMS的应用价值。

PARTNER2A试验

外科瓣膜置换术长期以来是主动脉瓣狭窄患者的标准治疗策略，但临床上约1/3的患者因各种原因不能接受外科手术。TAVR是一种可选择的、相对微创的技术。既往研究已证实，TAVR在高手术风险及不适合行外科手术治疗的患者中具有良好的疗效。

PARTNER2A是第一项比较中危患者TAVR和外科手术治疗的大规模随机对照研究。入选患者例，TAVR组采用第二代瓣膜SAPIENXT。结果显示，TAVR组和外科手术组主要终点发生率相似。如果对TAVR组的经股动脉路径患者单独分析，TAVR组主要终点事件发生率低于外科手术组。另外，TAVR组30天致死性出血、急性肾衰和新发房颤的发生率明显低于外科手术组，但严重血管并发症和瓣周反流发生率高于外科手术组。研究同时分析了术后30天瓣周反流严重程度与2年全因死亡率之间的关系：轻度反流与无反流患者相比并无明显统计学差异；对于中重度反流患者来说，其死亡率明显高于无反流患者。

迄今为止，TAVR仅被美国批准用于美国胸外科医师学会（STS）评分≥8%的重度狭窄或不能耐受手术的患者。PARTNER2A研究纳入的患者平均STS评分为5.8%，其中6.7%的患者评分≤4%，81.3%评分在4%~8%之间，12%评分≥8%。研究者指出，尽管患者的危险程度较之前研究有所降低，但仍属于手术适应证患者。

尽管PARTNER2A研究的结果喜人，但还应注意到，部分合并其他类型心脏病的主动脉瓣狭窄患者仍然需要外科手术治疗，如同时合并冠心病需接受CABG、同时合并二尖瓣疾病或合并升主动脉瘤的患者。相信随着操作技术的进步和治疗器械的不断完善，TAVR必将改写主动脉瓣狭窄的传统治疗方案，为这类患者提供一种安全、微创的治疗选择。

EXCEL试验

一项基于LEMANS研究、SYNTAX研究等的荟萃分析显示，左主干病变PCI与CABG相比，1年死亡、心梗、主要不良心脑血管事件（MACCE）发生率两者相当，PCI组1年卒中发生风险更低，而CABG组1年再次血运重建发生风险更低；其中，样本量最大的SYNTAX研究中左主干病变只是其中一个亚组，而且该研究包含了CABG治疗明显获益的患者。同时，前期研究中应用的均为第一代DES，腔内影像技术应用不足，PCI组由医生决定的造影随访过高地估计了事件数，加之当前的CABG技术已较此前有所进步；因此，关于左主干病变PCI与CABG孰优孰劣的问题还有待进一步研究。

年经导管心血管治疗（TCT）年会期间同时公布的EXCEL和NOBLE研究分别入组例和例左主干病变患者，按1︰1随机分配接受PCI和CABG，PCI所用支架均为新一代DES，在血管内超声（IVUS）指导下植入。

EXCEL研究入选解剖上低、中危（SYNTAX积分≤32）无保护左主干病变患者（实际入选病例中，24%SYNTAX积分＞32），比较依维莫司洗脱支架-PCI和CABG的疗效和安全性。3年随访结果表明，PCI和CABG主要终点（3年全因死亡、心梗和卒中）无显著差别，PCI组30天死亡、心梗和卒中发生率低于CABG组，3年死亡、心梗、卒中或缺血驱动的血运重建发生率两组无显著差别。

NOBLE研究比较Biolimus可降解涂层DES-PCI和CABG用于左主干血运重建的临床结局，主要终点为5年MACCE发生率。结果表明，CABG组MACCE发生率显著低于PCI组，PCI和CABG组5年全因死亡发生率相似，卒中发生率无显著差异；但PCI组非操作相关心梗和再次血运重建率较高；亚组分析显示，无论SYNTAX积分≤32分还是≥33分的患者，PCI组MACCE风险率均高于CABG。

值得注意的是，这两项研究在入选标准、研究主要终点的定义、入组及随访时间、使用DES的类型等方面有所不同。EXCEL研究中98.4%的患者植入依维莫司洗脱支架，而NOBLE研究中有73例患者植入第一代DES，随后入选的患者植入Biolimus可降解涂层DES。NOBLE研究终点不包括围术期心梗，而EXCEL研究中PCI临床获益主要来源于围术期心梗风险降低。EXCEL研究为3年结果，而NOBLE研究为5年结果。因此，两项研究的结果也不宜直接比较。值得一提的是，入组时间较长的研究通常容易受到技术变迁和不同术者技术进步水平不同的影响，某些入组少的中心常常提示其开展例数较少或研究质量相对低下。

来源：《中国医学论坛报》

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