一、心肌保护

CPB手术可能引起心脏泵功能、血流动力学、心电图、心肌能量代谢、血浆生化以及心肌超微结构等多方面的明显变化，其程度取决于术中心肌保护，也关乎到术后恢复是否顺利、有无并发症及其或严重程度等预后。因此，必须十分重视围术期的心肌保护措施，并密切监测：①心泵功能及血流动力学指标，包括心输出量、射血分数、舒张期压力和容积及顺应性、动脉血压、中心静脉压、左房压、肺动脉压等；用食管超声心动图监测心室壁运动异常、心室壁厚度、左心整体功能等；②心电图监测心率、节律、各波段形状与压力；再灌注损伤的心律失常包括快速性及缓慢性，前者有室速、室颤、房速、房颤等；后者有房室传递阻滞，窦性心动过缓，心脏停搏等。还有动态心电图连续记录24～72小时，对诊断心脏功能具有特殊价值；③心肌能量代谢及血浆生化改变，可反映心肌缺血缺氧期和缺血再灌损伤期的变化，包括能量代谢、血清酶及心肌结构蛋白异常；④心肌超微结构改变，与心肌阻断血流时间长短无相关性；超微结构损伤包括基底膜缺失、质膜破坏、肌原纤维结构（收缩带、肌丝断裂、溶解、线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形成、基质内致密物增多等）的破坏。（详参阅第二篇第9、10、11章及第三篇第77章）。有关心肌保护措施的研究目前仍是热点，有以下几个方面。

（一）心脏停跳液的组成成分

①50年代到80年代期间主要采用晶体停跳液灌注心肌施行心肌保护，其间为使停跳液的组成成分更有益于心肌代谢、细胞活动和超微结构，在其中添加了某些能量物质、清除代谢产物、清除氧自由基、钙拮抗剂等药物（如氧、天门冬氨酸盐、硫氮卓酮、镁、磷酸肌酸、辅酶Q10、硫蛋白，以及中药丹参、葛根等），都取得较好的效果。②年有人报道临床采用含血停跳液，其优点是增加心肌氧供，补充心肌能量物质，胶渗压接近生理，利于微循环功能维持。③医院在年开始采用含血停跳液，从心功能恢复、心肌酶漏及超微结构比较，证明含血停跳液优于晶体停跳液，并观察到血液白细胞是CPB激活机体炎性反应的主要原因，据此在含血停跳液灌注时加用白细胞滤过器，证实血浆CK、CK-MB、酶漏均较好，电镜心肌线粒体损伤较轻，说明加用白细胞滤器可进一步保护心肌。

（二）心脏停跳液的灌注方法

①升主动脉顺行灌注是最常用的方法，占90％；②单纯冠状静脉窦逆行灌注，医院自年在冠脉搭桥手术中已于采用；美国明尼苏达研究所对例单独逆灌心肌保护进行观察，认为与顺灌者同样有效。③当今多数建议采取顺灌与逆灌相结合的方法对冠脉手术最有利。④SetonHall大学在冠脉手术中认为室颤加间断升主动脉钳夹方法，对心肌保护的效果优于顺灌或顺/逆结合灌注方法。⑤经升主动脉或冠状静脉窦灌注有间断或持续灌注两法，间断灌注主要采用冷晶体液或冷血停跳液。近年已采用温血停跳液间断经升主动脉灌注。

（三）心脏停跳液的温度

冷停跳液灌注可降低心肌温度和减少氧耗，今知冷灌时并非温度越低越好，其理由是：①深度低温停跳液可抑制钠/钾ATP转运而产生心肌水肿；改变血小板和白细胞的膜稳定；微血管阻力上升；15℃停跳液增加心肌ATP、CP消耗，术后心律失常及肺并发症较多；②采用常温心脏停跳，氧需可减少90％；采用22℃者氧需也仅只减少97％。Buckberg提出，对围梗塞期心源性休克病人采用标准冷停跳液的死亡率为30％～70％，如果采用温灌注则死亡率可降至10％以下。医院麻醉科在犬实验研究基础上，于年将温诱导停跳+开放前温灌注方法应用于临床换瓣手术，结果提示含血停跳液优于晶体停跳液，开放前温血灌注又优于冷血灌注，证实心肌保护效果最好。③有人提出温血间断灌注，可使心肌在常温下获得充分的氧供及能量基质补充，关键在于两次灌注的间隔时间。为尽量缩短心肌缺血时间，两次间隔时间以10min左右的效果较更满意。④目前按停跳液温度不同，可分以下几类灌注方法：常温灌注；中度低温灌注；深低温灌注；冷诱导停跳→冷灌注；冷诱导停跳→冷灌注→开放升主动脉前温灌注；温诱导停跳→冷灌注→开放升主动脉前温灌注。

（四）阻断及开放升主动脉时的CPB灌注量和压力

升主动脉阻断前如果心脏仍处于跳动状态，则阻断后CPB的高灌注量和压力可使心脏排出阻力增加，因而严重损伤心肌；如果心脏处于室颤状态，则CPB高灌注量和压力可使已无排血能力的心脏膨胀、心肌拉长而受到损伤。因此，①在阻断升主动脉同时，应降低CPB灌注量和压力；在阻断后应立即开始心肌保护性灌注；②心脏手术完毕、开放升主动脉恢复灌注时，也应相应采用CPB低流量和低压力，使缺氧的心肌不至于立即膨胀，使氧供不至于骤然增加而引起大量氧自由基释放和心肌损伤加重；③心跳复苏后需在心室壁张力低、心脏空虚的条件下保持心脏跳动一段时间，以后再根据心肌收缩力量逐渐增加心室容量。

（五）灌注心脏停跳液的最佳流率

有人在冠脉搭桥手术中用温停跳液进行逆灌和静脉矫正灌注，认为灌注流率至少要达到ml/min，才能较好地冲洗出代谢产物，并增强心室功能。

（六）非CPB心脏跳动下手术的心肌保护

在不阻断升主动脉、心脏保持跳动的条件下手术，可从根本上防止心肌缺血缺氧及缺血再灌注损伤。从保护心肌角度看这是较理想的方法，但冠脉搭桥手术在心脏跳动的情况下操作将十分困难，同样也给麻醉和心肌保护带来新问题。此时，麻醉操作应做到：①利用双腔支气管插管施行单肺通气；②改变麻醉用药方法，利用药物诱导以产生心动过缓，使冠状动脉吻合操作感到方便；③同时维持心脏前后负荷，维持心脏氧供耗平衡和全身循环良好；④如果心率太慢而致血压降低，为保证全身供血可采用微型轴流泵，将导管从左室心尖或升主动脉置入左室，通过高速泵排出心腔血液以维持全身循环；⑤在小切口微创CPB手术时，从颈内静脉放入两个带球囊导管，施行逆灌心停跳液以及测定肺动脉压。

（七）先心病小儿心肌保护

小儿心脏结构和功能与成人有不同处；紫绀与非紫绀先心病儿的心脏也有区别。今证实成人所用的心停跳液配方不适合于小儿心肌保护，但目前尚无一致公认适用于小儿的理想配方，有待继续深入研究。

（八）超级化停跳液

高钾停跳液在CPB心脏手术已有20余年的应用历史，其效果肯定，但存在某些问题。如果使心肌细胞膜电位去极化，从静息膜电位－80mv提高到－50mv，快Na+通道失活，容易出现心脏舒张性停跳；同时在这种膜电位下可使细胞内Ca++超载。应用极化或超极化停跳液，静息膜电位可达－70mv，从而可避免或减轻去极化后离子不平衡带来的损害。增加高能磷酸盐，可减少心肌再灌注损伤，故能更好地保护心肌。

（九）心肌缺血预处理

年Barber等观察到短暂而多次阻断犬冠状动脉前降支，其心电图的变化轻于一次性阻断后。年Murry等报道心肌缺血预处理，可使心肌对抗随后的持续缺血侵袭，可重复施行，同样有效，其保护作用表现在心肌梗死范围缩小，心脏舒缩功能改善和抗心律失常作用增强。其机制尚不清楚，但与下列因素的支持有关：①腺苷在缺血预处理中起重要作用，可激活细胞内G蛋白，进一步激活蛋白激酶C（PKC），从而起到保护效果；②在应激状态下，心肌可迅速激活并合成大量热休克蛋白（HSP），以抵抗各种应激原的作用，产生抗氧化等保护作用。③年Yamashita等报道心肌缺血预处理可产生延迟性的心肌保护作用，可持续数十小时至数日，其机制与HSP和SOD合成增多有关。此项结果启示，如果在临床上采用某种能产生与腺苷或热休克蛋白等同样作用的药物，将对缺血再灌注损伤可能产生早期性和延迟性的心肌保护功效，有待深入研究阐明。

二、缺血再灌注损伤

机体组织器官缺血后，可通过心脏手术、冠脉搭桥、断肢再植、器官移植或溶栓再通等治疗，使缺血组织器官重新获得血液灌注，称为缺血再灌注，其所产生的实际效果常表现为双重性，即多数由组织器官的功能得到改善或恢复，但有的其功能不仅不恢复，相反使功能障碍和结构损伤更为加重，这种现象称为“缺血再灌注损伤”，是一种广泛而复杂的病理生理过程，可发生于机体心脏、脑、肺、肝、肾、胃肠、肌肉、皮肤等各种器官。引起缺血再灌注损伤加重的因素有：①缺血时间愈长，损伤愈重；②缺血组织对氧需求愈高，损伤愈重，与氧自由基形成愈多有关；③已有侧枝循环形成者，损伤减轻；④高钾和高镁对再灌注损伤有保护作用；高钠和高钙可加重再灌注损伤。目前对缺血再灌注损伤的机制尚不完全清楚，随着研究的深入，已有以下几方面认识。

1.自由基（freeradical）①机体的自由基有两大类：由氧诱发的氧自由基，包括超氧阴离子自由基（O2ˉ˙）、羟自由基（OH˙）及单线态氧（′O2）；由氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，称脂性自由基，包括烷自由基（L˙）、烷氧自由基（LO˙）、烷过氧自由基（LOO˙）等。②自由基的化学性质活泼，氧化作用很强，一旦形成后即会迅速攻击构成生物膜的脂类、糖、蛋白质及细胞内核酸，使生物膜遭受损伤。H2O2虽不是自由基，但氧化作用也很强。今将H2O2和氧自由基系统统称为活性氧。③正常细胞代谢过程中仅产生少量自由基，同时也产生内源性抗氧化物（endogenousantioxidant），包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（Catalase）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、维生素C、维生素E、类胡萝卜素、辅酶Q（CoQ）等，其功能在于及时清除自由基及过氧化物，保护细胞免受损伤。组织缺血时，由于氧自由基生成增多，上述平衡状态即被打破，即形成自由基损伤；而在缺血组织再灌注时，氧自由基生成将进一步增加，从而加剧损伤。氧自由基的生成主要途径是：缺血引起细胞内ATP分解产物次黄嘌呤大量积聚；当再灌注恢复供氧后，次黄嘌呤氧化生成黄嘌呤，继而黄嘌呤氧化又生成尿酸。在上述两个过程中都有电子转移，使O2得到电子即生成O2ˉ˙。④线粒体是细胞内产生O2和H2O2的主要源。缺血时，线粒体电子传递发生障碍；再灌注时，提供电子接受分子氧而产生大量自由基。再灌注促进前列腺素合成，通过花生四烯酸级联反应也产生自由基。再灌注也激活缺血组织区的中性粒细胞，产生NADPH氧化酶作用。在缺血组织恢复供氧的情况下产生O2ˉ˙，后者进一步生成H2O2及OH˙；H2O2在CI–的只要下，通过OCI–生成单线态氧（ˊO2）。⑤活性氧不论在细胞内生成，还是在白细胞产生，一旦超过机体抗氧化和清除能力时，细胞即会出现损伤，主要是膜磷脂结构的不饱和脂肪酸过氧化，使膜系统直接受损害；而生成的脂质过氧化物和其他脂质水解产物又可进一步加重膜损伤。活性氧还使蛋白质变性和线粒体功能障碍，严重者膜的完整性破坏而促进细胞内钙超载，最终导致细胞死亡。

2.钙超载（Calciumoverload）及钙振荡（Calciumoscillation）①缺血可引起细胞内Ca2+浓度增高，缺血10～15min时即明显升高。再灌后细胞内Ca2+将进一步增加，其增加量与缺血严重程度呈平行关系，且过程非常迅速，约在再灌10min内即可接近最高值；此时电镜检可见细胞内钙盐沉着的致密小体。②心脏缺血再灌时，血管内皮细胞和心肌细胞内均有Ca2+沉积，由此可引起一系列障碍，如激活膜磷脂酶而促进膜磷脂分解，导致细胞质膜及细胞器膜损伤。膜磷脂分解过程中产生溶血磷脂而进入线粒体，即抑制ATP合成；而钙离子又激活ATP酶促进ATP分解，由此造成ATP能量急剧减少而加速并加重细胞损伤。③近年实验观察到，缺血再灌的细胞内发生“钙振荡”（Calciumoscillation）现象。再灌可迅速激活细胞内的两个阳离子泵，即肌浆网钙泵（Ca2+-ATP酶）和肌纤维膜钠泵（Na+-ATP酶）。Ca2+泵激活后将促使细胞浆Ca2+被泵入储存Ca2+的肌浆网池（SR）。若泵入的Ca2+数量超过SR容量，Ca2+又从SR释入细胞浆，由此造成胞浆Ca2+浓度时低时高，如此反复进行即形成自发的“振荡”，一直持续到多余的Ca2+被排出细胞外为止。Ca2+排出有赖于Na+/Ca2+交换体的充分激活；将Ca2+从细胞浆排出到细胞外的能力取决于细胞内外的Na+浓度梯度。维持足够大的跨膜Na+浓度梯度又需依靠膜Na+泵不断把胞浆内的Na+排到细胞外。④钙超载和钙振荡的结果都是引起心肌细胞过度收缩。胞浆内过高的Ca2+激活肌纤维而产生不可控制的过度收缩，同时细胞结构单元变性，使心肌细胞的缩短程度超过可逆性范围。这种不可逆的细胞缩短叫“过度收缩”；同时相邻的心肌细胞过度收缩可致细胞相互分离，并坏死。

3.细胞内pH和渗透压缺血时ATP生成被破坏，同时无氧代谢导致胞浆内H+浓度增加，由此可形成细胞内和细胞间酸中毒。缺血再灌后，细胞间pH迅速恢复正常，但细胞内仍维持高H+浓度，从而形成细胞内外的H+浓度梯度，并激活Na2+/H+交换体，由此可出现两种后果：①细胞内酸中毒迅速减轻，因其所致的肌纤维收缩也减轻，这是再灌注早期对细胞内酸中毒的保护作用，但由于细胞内H+的快速排出，也削弱此种保护作用；②Na+/H+交换体激活后，在H+排出的同时出现Na+流入细胞内，此时又需要Na+泵将过量的Na+排出到细胞外。在Na+过负荷超过Na+泵能力时，可继发激活Na+/Ca2+交换机制，在Na+外流的同时出现Ca2+内流，从而又引起细胞内钙超载。这两种后果都引起心肌“过度收缩”，使心肌细胞产生不可逆性损伤。Na+/H+交换体在细胞容量调节上起着重要作用。当心肌缺血而无氧代谢终末产物堆积时，细胞内渗透压负荷增高。当缺血再灌注时，细胞外代谢产物迅速被冲洗掉，从而可形成细胞内、外渗透压梯度，导致水分进入细胞，使细胞膜经受膨胀的机械拉伸，细胞损伤即加重。

4.内皮细胞激活年代早期有人提出“内皮细胞激活”概念，认为缺血缺氧及炎性因子刺激下，血管内皮细胞表面的受体和配体发生数量改变，从而导致内皮细胞执行新的功能。这种内皮细胞表面的改变称之为“内皮细胞激活”。心肌梗死3～6小时内即可出现激活的内皮有中性粒细胞聚集，峰值发生在血管闭塞后第2天。在心肌梗死前再灌注3min起，即可见中性粒细胞迅速聚集，峰值出现在2～3小时内。缺血越严重，中性粒细胞聚集也越加剧。中性粒细胞一旦粘附于内皮细胞，即可激活并释放氧自由基，而氧自由基又进一步激活内皮细胞，促成机体炎性反应的正反馈，从而构成细胞损伤。随后中性粒细胞将穿过内皮细胞间隙而游离到血管外，并参与对心肌及血管缺血再灌注损伤的过程。2中性粒细胞激活内皮细胞后，胞浆内的Weibel-Palade小体立即释放P选择素（P-S）到内皮细胞表面。P-S与白细胞表面的L选择素（L-S）相结合，使白细胞松松地粘附在内皮细胞表面，并以比正常慢倍以上的速度缓慢地向前滚动，这是白细胞渗出的第一步，缓慢滚动延长了白细胞与内皮细胞的接触时间，这对内皮细胞释放血小板活化因子（PAF）与白细胞介素-8（IL-8），以及发挥激活白细胞的作用有利。此时白细胞由园变扁，L-S随即从白细胞表面脱落；此时内皮细胞表面新表达的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）与白细胞表面的β2-整合素结合，构成白细胞与内皮细胞的牢固粘附。粘附后，在细胞因子与化学趋化物质的作用下，白细胞穿过内皮细胞间隙而向内皮下移行，此时在内皮细胞连接处产生上调表达的血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1）。PECAM-1和白细胞表面的β2-整合素相结合，介导了白细胞的游出运动。

5.中性粒细胞介导的损伤①虽然激活内皮细胞的分子信号在缺血期间即已产生，但并不引起白细胞介导的损伤；一直要到再灌注开始后才出现白细胞介导的损伤，即中性粒细胞经过牢固粘附，并穿过内皮细胞移行时才被激活，从而可造成心肌细胞严重的非特异性损伤，组织学出现收缩带形成。②由于游出到血管外的白细胞膜突然破裂，释放大量自由基和其他毒性物质，作用于内皮细胞与心肌细胞的膜脂质和核酸，由此导致细胞功能障碍、水肿，直至细胞死亡。氧自由基还与不饱和脂肪酸反应，形成脂质过氧化物和过氧化氢，进而又抑制许多连接在膜上的酶系，破坏肌浆膜的完整性，导致细胞水平的细胞内钙超载和心肌兴奋-收缩脱偶联；临床上表现为心脏顿仰（Stuning）。③自由基刺激内皮细胞释放血小板活化因子（PAF），PAF反过来又进一步激活白细胞促进白细胞渗出，构成一个逐步放大的正反馈。被激活的白细胞还释放许多蛋白分解酶，破坏心肌细胞和细胞外基质，此时在缺血心肌中可查出白细胞释放的酶类增加，包括弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等，这些酶都可破坏内皮功能而导致心肌水肿和心肌细胞功能障碍。④血小板与白细胞一样，在缺血再灌损伤组织中聚集，并导致内皮细胞和实质细胞损伤。其机制也是通过与内皮细胞表面的P选择素相粘附、滚动并聚集成膜。血小板膜上的P选择素还促进血小板与白细胞相互作用，激活的血小板释放有力的促炎因子，并调整白细胞功能。血小板与内皮细胞的相互作用，与白细胞与内皮细胞的相互作用有所不同，前者不仅在小静脉内，也明显在小动脉内，此与小动脉靠近血管壁的血小板数量比小静脉者多有关。由于血小板直径比白细胞小，在靠近血管壁处所受的切应力也小，所以内皮细胞P选择素与血小板P选择素相互粘附的作用较弱。

6.无再流现象和微血管损伤在缺血再灌研究中，Kloner等用染料标记物经血管注射到缺血再灌心肌，发现有些再灌区并无染料渗入，他称之为“缺血心肌恢复动脉血流供应而仍不能得到灌注”现象，即“无再流”（no-reflow）现象。其确切机制为：①大量白细胞粘附在被激活的内皮细胞，导致毛细血管栓塞；②渗出的白细胞释放蛋白水解酶，消化内皮下基底膜，导致内皮细胞水肿、分离和血管通透性增加；组织水肿又造成血管受压，使毛细血管腔变窄，再加分离的细胞和细胞碎片脱落，共同造成毛细血管阻塞；③受缺氧和氧自由基激活的内皮细胞释放组织因子（TF）及血小板活化因子，促进血小板聚集和凝血反应，造成毛细血管内微栓；④微血管本身收缩。正常的血管张力调节依靠内皮细胞释放前列腺素I2（PGI2）、腺苷和NO等舒血管物质。当缺血再灌损伤后，这些舒血管物质通过下调或灭活，同时氧自由基抑制NO，从而导致血管收缩。另外，缺氧后再氧合可使内皮细胞释放内皮素-1增加1倍，再加花生四烯酸代谢产物白三烯B4和内皮细胞释放的血栓素A2等因素的作用，都可引起血管收缩。总之，微血管再灌注损伤包括：内皮细胞依赖的血管舒张功能减弱，即内皮功能障碍；无或低再流；微血管通透性增加。

7.细胞因子（Cytokines）和转录因子（NF-КB）在缺血心肌再灌前即出现补体激活，可检出C5a的存在，在梗死邻接带也可检出。经C5a刺激的肥大细胞释出肿瘤坏死因子（TNFα）和组胺。待再灌注开始后，TNFα和组胺都刺激内皮细胞而产生两种反应：①即时反应，从Weibel-Palade小体释出P选择素到细胞表面，介导白细胞粘附及白细胞滚动，一般在数分钟内消失；②延迟反应，在细胞内经历蛋白质重新合成，然后表达相关粘附分子和细胞因子到细胞表面或释放到细胞外，此过程需历时数小时，表达高峰出现在刺激后4～6小时。其机制是：细胞外缺氧、TNF、IL-1等的刺激作用于细胞膜，通过蛋白激酶途径激活细胞质中的转录因子NF-КB。③NF-КB是细胞内重要的基因转录调节因子，涉及许多炎性细胞因子、趋化因子、干扰素、MHC蛋白、生长因子、细胞粘附分子和病毒基因的转录。在正常情况下，NF-КB与一种抑制蛋白（I-КB）相结合，呈无活性状态；当蛋白激酶脱磷酸化使I-КB磷酸化后，可使NF-КB解离而致NF-КB活化，并自由进入细胞核，启动相应的基因开始转录，同时I-КB进一步降解。此过程约需4小时，峰值在8～24小时。被激活的内皮细胞经过信号传导，NF-КB激活，经过重新合成，在细胞表面表达E选择素、ICAM-I、组织因子、IL-1、IL-8。E选择素和ICAM-1介导白细胞与内皮细胞粘附。IL-1又刺激相邻的内皮细胞，激活NF-КB，形成正反馈，放大内皮细胞激活反应。IL-8为重要的白细胞趋化因子，吸引中性粒细胞并将其激活，诱导其脱颗粒，从而造成组织损伤。④在再灌注的第5或第6小时开始有IL-10的表达，峰值在96～小时。IL-10是一种抗炎性因子，可以下调促炎细胞因子的表达，对细胞产生保护作用，有利于损伤组织的修复。

综上所述，缺血再灌注损伤是一个由许多因素密切联系、相互影响及综合作用所产生的复杂病理生理过程。细胞和组织经受缺血侵袭后，先产生适应性改变，但在缺血的程度和持续时间超过一定限度时，细胞和组织即可受损伤甚至死亡。再灌注既是对缺血的一种恢复过程，但又会带来新的再灌注损伤。再灌注损伤①从分子水平观察，主要是自由基生成过多和细胞内钙超载所造成的细胞损伤；②从细胞水平观察，白细胞被激活，造成白细胞粘附、渗出和释放活性氧和蛋白酶等一系列毒性物质；内皮细胞被激活，有粘附分子表达和细胞因子释放，从而可进一步促进炎性反应和凝血反应；③从组织水平观察，出现微循环障碍、微血管通透性增加以及无再流现象；④从器官水平观察，表现为再灌后的心律失常、心肌顿抑等功能障碍。

三、炎症反应

（一）炎症反应概念

各种外源性和内源性有害刺激引起机体组织损伤时，可出现吞噬和清除等反应，并表现以血管反应为主要特征的局部和全身反应，即为炎症反应。这是机体的防御性反应，但也存在着引起自身伤害的潜在危险。炎症反应可分为急性炎症和慢性炎症。在体外循环（CPB）手术中所涉及的主要是急性炎症反应，可持续数天至一个月，具体有以下几方面表现。

1.血流动力学改变组织受损伤后立即出现细小动脉短暂收缩，但随后又迅速广泛扩张，致血流量增加和血流加速，随之血管通透性增加，液体渗出血管，最后出现血流停滞、血管内的白细胞与内皮细胞粘附，并游出血管进入组织间隙。

2.血管通透性增高微循环血管通透性的维持主要依靠内皮细胞的完整性。在炎症损伤时，血管内皮细胞坏死或脱落，内皮细胞完整性遭到破坏，即出现血管通透性增加；另外在炎性介质的作用下内皮细胞收缩，可致内皮细胞之间形成0.5～1.0μm的缝隙，从而促进血管通透性增加。

3.白细胞变化炎症时白细胞十分活跃。首先是白细胞渗出，并通过释放酶、化学介质和自由基等来引起组织损伤。白细胞受刺激后，首先在血管内离开轴流，沿内皮细胞滚动，导致内皮细胞表面衬覆一层滚动的白细胞；随后在内皮细胞粘附分子及肿瘤坏死因子促进下，白细胞与内皮细胞牢固粘附，并在内皮细胞连接处伸出伪足，穿过内皮细胞间隙游出血管到组织，向着刺激物按每分钟约5～20μm的速度作定向移动，并参与各种反应。单核细胞、淋巴细胞等也同样游出血管；因血管内皮损伤或坏死，红细胞也被推出到血管外。

4.参与炎症反应的主要成份炎症反应是以血管系统为主引起的局部和全身性防御反应，涉及到许多组织和器官，复习其主要的参与成份如下。

（1）血管内皮系统：内皮细胞表面带负电荷，是血管内壁表面的机械屏障，是维持血液流动状态的重要条件，还是重要的代谢和内分泌器官，其代谢旺盛，在抗血栓形成、止血、物质转运、血管张力调节、参与血管壁细胞生长调节和血管通透性调节等方面起着重要作用。其在生化方面有许多特异作用，包括：①生成前列环素、血管内皮细胞松弛因子、血小板激活因子、血管紧张素转换酶、内皮细胞素等物质，用以调节血管平滑肌张力；②藉其生成的前列环素、纤溶酶原活化物、抗凝血酶Ⅲ及肝素样物质蛋白聚糖，灭活促血栓形成的活性胺；③内皮细胞结合血浆中肝素，产生抗血栓形成作用；④内皮细胞合成vWF和抗纤溶活化物，达到止血功能；⑤内皮细胞通过对流、弥散，经内皮细胞间隙扩散、吞饮小泡转运等方式调节血管通透性，使血浆蛋白只有1％～10％能通过血管进入组织。⑥内皮细胞遭损伤时，上述各种功能都将受到影响，尤其是抗血栓功能减弱和促血栓功能增强，由此可带来危害。

（2）血小板骨髓的造血干细胞分化发展成巨核细胞，成熟的巨核细胞胞浆裂解，其脱落的小块胞质即为血小板，直径2～3μm，平均寿命7～14天，生理功能只有2天。血小板在静止时呈园盘状，无细胞核；激活后呈棘球状，膜表面带电荷，可融合入血管内皮细胞，在维持内皮细胞完整和修复内皮细胞中起着重要作用。血小板的主要功能为止血、凝血。（详参阅第二篇第6章）。

（3）白细胞白细胞与红细胞和血小板不同，属有核细胞，可分粒细胞、单核细胞及淋巴细胞。①粒细胞占白细胞总数60％，又分为中性、嗜碱性和嗜酸性白细胞。中性粒细胞占绝大部分，穿过血管壁进入组织后发挥作用，包括释放花生四烯酸，进一步生成血栓素、前列腺素等。嗜碱性粒细胞占白细胞0.5％～1％，其细胞内颗粒含肝素和组胺。嗜酸性粒细胞占白细胞2％～4％，具有吞噬功能、抑制嗜碱性粒细胞的过敏反应。②单核细胞占白细胞4％～8％，细胞内无颗粒，表面带电荷，有更强的吞噬作用，当其进入组织后，其直径可由原来的15～30μm增大至50～80μm，故称组织巨噬细胞。单核细胞和组织巨噬细胞被激活后，释放多种细胞毒、干扰素、白细胞介素等。③淋巴细胞在免疫应答过程中起核心作用，分T细胞（主要参与细胞免疫）及B细胞（主要参与体液免疫）。T细胞占淋巴细胞的70％～80％；B细胞占15％。固定在B细胞膜表面的免疫球蛋白是抗原的特异性受体，当初次接触抗原而致敏时，一部分B细胞成熟变为浆细胞，停留在组织中生存约2～3天。

（4）血浆炎症反应除有血管内皮及血液血细胞参与外，血浆成份中的内源性生化物质也可导致炎症，这些物质称之为炎症介质，可分两大类，但相互密切连系，作用交织一起，在正常情况下彼此处于调控和平衡状态。

1）细胞释放的炎症介质：包括血管活性胺如组胺和5-羟色胺；花生四烯酸代谢物包括前列腺素、白细胞三烯；白细胞激活后产物包括氧自由基、溶酶体酶；细胞因子IL-1、IL-8、TNF等；血小板激活因子；其他如P物质等。

2）血浆中激肽、补体和凝血系统：包括激肽系统产生的缓激肽，使内皮细胞收缩，血管通透性增加，主要在炎症早期发生作用；补体系统由蛋白质组成，包括20种血浆蛋白和激活的C3、C5，在炎症中起重要作用；凝血系统主要被Ⅻ因子激活，启动凝血系统、纤溶系统、及激肽系统。

（二）炎症反应的过程

1.炎症反应的启动体外循环心脏手术中，有许多扰乱机体生理平衡的环节，首先启动炎症反应，包括：①术中吸引器吸引血液，可激活血小板和白细胞释放血管活性物质和细胞毒性物质，如抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、组织纤溶酶原激活剂（t-PA）、纤维蛋白降解产物、游离血红蛋白等；②CPB血流的剪切应力作用很突出，包括血流动力学改变，心肺机管道装置引起的湍流、气穴和剪切应力，都可引起血液损伤。剪切力小到dyn／cm2即可激活血小板和白细胞；50dyn/cm2可使血小板形成伪足及颗粒释放反应；dyn／cm2可引起血管内皮细胞损伤；③肝素-鱼精蛋白复合物的产生，可激活过敏毒素C3a、C5a，继而激活单核细胞和白细胞脱颗粒，释放血管活性物质；④CPB中的血氧分压如果达到或超过mmHg，即可引起红细胞破坏和产生氧损伤；⑤CPB装置所用的材料目前尚不能做到不激活血液成分，血液与人工材料接触的第1秒钟即出现作用，表现为无选择地吸附血浆蛋白，接触5秒钟后管道内壁吸附的蛋白层厚度可达50A（IA＝0.1mμm＝1/00μm），1分钟时达A。被吸附的纤维蛋白原可出现结构及性质改变，成为血栓形成的刺激物，并产生连锁反应。此外，心肺机装置的消毒方法、消毒剂在装置表面的残留数量、材料表面的光滑度、有无碎片或异物脱落、材料表面有无化学物质等等都是血液刺激因素。⑥革兰氏阴性杆菌或球菌细胞壁释出的内毒素是另一类启动因素，内毒素是强力激活剂。CPB期间和CPB后血内毒素水平均上升，这与内脏血管收缩、肠粘膜缺血、肠道通透性增加，肠内大量内毒素进入血循环有关。内毒素激活补体，并刺激单核-巨噬细胞产生TNF-α、IL-1、IL-8等促炎细胞因子，从而可出现全身炎症反应和器官功能障碍，严重者可发展为多器官功能衰竭（MOF）。

2.炎症反应的发展体外循环炎症反应一旦启动，①激活血管内皮细胞及血液血细胞成份，包括血小板、白细胞、单核细胞、淋巴细胞等；②激活血浆蛋白系统，即补体系统、纤溶系统及凝血系统；凝血系统包括内源性凝血系统、外源性凝血系统。③CPB引起全身炎症反应所产生的炎症介质和血管活性物质及其作用影响，详见表51-7，表51-8。

④CBP中常用肝素，虽可达到临床要求，但肝素并非理想的抗凝剂，它仅作用于凝血级联反应的结尾而不是开始。在肝素激活AT-Ⅲ抑制Xa和凝血酶之前，已经产生大量强力丝氨酸蛋白酶，因此肝素并不能预防凝血酶的形成，即在CPB期间即使应用肝素，凝血酶仍照样产生；肝素只是作用于溶解的（游离的）凝血酶，而不能抑制与纤维蛋白结合的凝血酶，不能在凝块中保护纤维蛋白原的逆转，也不能保护血小板和内皮细胞免受凝血酶的激活。另外，肝素增加血小板对不同激动剂的敏感性，也参与白细胞的激活。综上所述，应用肝素抗凝仍照样会引起不利的炎症反应。

3.炎症反应的终止CPB心脏手术启动机体炎症反应，同时也启动机体抗炎反应。例如在凝血反应过程中，内源性可溶性TNF-α受体增多，IL-I受体拮抗剂IL-Ira增加，但抗炎性细胞因子IL-10也增加。IL-10可抑制促炎性细胞因子TNF-α、IL-I、IL-6、IL-8等的合成和抑制白细胞激活。这种促炎和抗炎细胞因子的平衡与相互作用,是确定炎症反应大小和预后的重要环节。炎症反应在多数CPB手术病人是有限的，在尽量解除启动原因下，炎症反应能逐渐减弱直至消失。这种减弱和消失过程的快慢取决于损伤的轻重程度、时间的长短与机体抗炎能力的强弱。

4.炎症反应的危害①CPB后非手术性出血较常见，通常与肝素、血小板、纤溶、可溶性凝血蛋白缺乏等因素有关；约5％CPB病人在使用肝素后可出现血小板总数下降30％～50％，且血小板功能减弱。②CPB引起的炎症反应可导致机体各个器官功能不全，主要表现在心血管和肺，并发症发生率为1％～2％，严重的急性肺损伤死亡率可高达50％～70％，其原因与炎症反应中血液成份激活和血管活性物质生成有关。③心肌受到缺血缺氧打击，再加白细胞激活和各种活性物质释放，可出现冠状血管收缩、心肌水肿和收缩力下降。④血管活性物质和游离白细胞可导致肺毛细血管通透性增加和肺间质水肿，肺顺应性下降，肺泡表面活性物质改变，容易并发肺不张和肺炎。

（三）减轻炎症反应的措施

1.药物处理①皮质类固醇用于心脏直视手术已有30余年历史，可扩张血管、增加静脉容量；因血管收缩减轻可改善组织灌注；因稳定溶酶体膜可保护细胞；因抑制磷脂酶激活可提高膜流动性，减少CPB后心肺组织损伤；可抑制促炎性细胞因子TNF-α、IL-Iβ、IL-6、IL-8等生成；可增加抗炎因子IL-10产生；可预防中性粒细胞粘附于内皮细胞。②抑肽酶从牛肺提取，为丝氨酸蛋白酶抑制剂，用于心血管手术的最初目的是减少术后出血，效果显著。今证明抑肽酶在减轻炎症反应方面也有显著功效，且存在量效关系。医院麻醉科将不同剂量抑肽酶用于CPB换瓣手术病人，观察其对炎症反应的影响，结果显示不用抑肽酶组CPB结束及CPB后2h，中性粒细胞CDⅡb表达、细胞因子TNF-α、IL-6均较CPB前基础值明显增加，说明炎症反应正在启动和发展；小剂量抑肽酶组（总量万KIU）在CPB结束和CPB后2h，上述指标也较基础值明显上升，仅程度略轻于对照组；大剂量抑肽酶组（总量万KIU）无论停CPB或CPB后2h，中性粒细胞CDⅡb、TNF-α均无变化，只有IL-6轻微升高，程度明显轻于其他两组。此外，对CPB动脉过滤网用电镜观察到：大剂量组过滤网的表面光洁，无明显血细胞粘附及纤维蛋白沉积，偶尔见白细胞，黏附度为2.5±0.25；而小剂量抑肽酶组的过滤网表面有纤维蛋白沉积和大量白细胞粘附，细胞聚集成簇，伴有多形态伪足，粘附度为5.3±0.51。说明大剂量抑肽酶可显著抑制CPB炎症反应，而小剂量的效果并不理想。③抗氧化剂可抑制氧自由基引起的CPB损伤。含血停跳液灌注因其红细胞含内源性氧自由基清除剂，因此心肌损伤可减轻。手术前给予VitC，VitE和黄嘌呤氧化酶抑制剂，可减少围术期发病率；辅酶Q10也具有抗氧化作用。

2.白细胞滤除白细胞是引起炎症反应的主因。①实验证明去除白细胞可减少CPB中氧自由基介导的肺损伤，减少白细胞在冠脉血管床滞留，减少心肌CK酶释放，降低冠脉阻力，从而可产生保护心脏的功效。②对术前氧合能力差的病人或需长时间CPB者,用细胞分离器去除白细胞和血小板，可减少CPB后肺功能不全。③CPB结束将机器余血经去除白细胞处理后再予回输，可改善术后气体交换功能。④用超滤可减少体内水份，减少术后失血，缩短机械通气时间，还可去除CPB中的某些炎性介质，降低补体激活，明显减少促炎细胞因子TNF-α和IL-6。

3.改进CPB装置心肺机的制作复杂，但至今尚未找到对机体和血液相兼容的理想人工材料，因此尚未能从根本上消除心肺机材料引起的炎症反应，急需不断改进。①肝素涂覆于心肺机材料表面，早在30多年前已有人提出，但未能满意完成。近年来肝素涂覆管道的技术已得到改进，目前上市的肝素涂覆管道产品有DurafloⅡ及Carmeda两种。临床应用证明可减少补体激活、抑制粒细胞激活、减少血小板粘附、改善血小板功能、抑制促炎因子释放。临床可见拔管时间提前，肺功能改善。如果与抑肽酶合用，可减少术后心肌梗塞、出血、心律失常等并发症。②但有人认为肝素涂覆管道对血栓形成、血小板激活、出血、ICU时间及并发症发病率并无改善功效。看来尚需进一步实践和研究。此外，对心肺机结构也应从避免血流动力学和血流剪切应力影响去进一步改进，以求血液破坏与激活程度，以及血与气的接触方式等方面能获得最大程度地减轻。

转发、分享

更多内容，请长按

转载请注明:http://www.tojkg.com//mjcczl/885610.html