本文作者为医院麻醉科刘剑霞、徐颖、叶茂*，本文已发表在《麻醉学大查房》年第1期上。

摘要

鱼精蛋白是一种碱性蛋白质，主要在鱼类（如鲑鱼）成熟精子细胞核中作为和DNA结合的核精蛋白存在。在体外循环心内直视手术中，常规使用鱼精蛋白中和肝素，因鱼精蛋白可逆转肝素的抗凝作用，恢复机体的凝血功能。然而，鱼精蛋白可引起各种不同程度的不良反应，诸如过敏症状、血流动力学改变、肺血管收缩、肺动脉压力升高、非心源性肺水肿、甚至循环衰竭导致死亡。鱼精蛋白不良反应的高危因素包括：有确切的药物或食物过敏史，特别是有鱼类过敏史；既往有鱼精蛋白或含鱼精蛋白胰岛素的使用史；输精管切除术及不育症患者。成年患者鱼精蛋白不良反应发生率的差别很大（0.1%~24%），临床上一般认为是3.8%~6%；关于儿童患者鱼精蛋白不良反应的发生率，目前尚无准确评估。静脉预注H1、H2受体阻滞剂可预防并减轻鱼精蛋白不良反应。

1.病例介绍

患儿女，7月龄，体重6kg，主因“体格检查发现心脏杂音6个月”入院。

现病史：入院前6个月，患儿因“肺炎”入院，检查时发现心脏杂音，心脏彩超提示“先天性心脏病”。患儿平素体质差，易发生呼吸道感染，活动量小，有活动或哭吵后气促，无哭吵后青紫或吃奶中断。

出生史及既往史：足月儿，出生时体重2.8kg，出生时无窒息，阿普加评分（Apgarscore）8分，既往易发生呼吸道感染，曾因“肺炎”2次入院治疗。否认手术史，有食用鸡蛋过敏史及“湿疹”史。

体格检查：体温（T）36.8℃，心率（HR）次/min，呼吸频率（RR）28次/min，脉搏血氧饱和度（SpO2）95%，右上肢血压（BP）87/63mmHg（1mmHg=0.kPa），右下肢BP67/43mmHg。神清，反应可，口唇甲床无发绀，全身无黄染，头、面、颈部皮肤可见散在皮疹；双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音；心音有力，律齐，胸骨左缘2~4肋间可闻及2/6级收缩期吹风样杂音，P2亢进；腹软，四肢暖，双下肢无浮肿。

辅助检查：心脏彩超示：左心房、左心室增大，主肺动脉（MPA）明显增宽，室间隔厚度（IVS）及左室后壁厚度（LVPW）呈逆向运动，左锁骨下动脉远端见主动脉弓离断，离断长约4.5mm，左肺动脉（LPA）-降主动脉（DAO）间可探及异常通道，宽度5.3mm，双向分流，右向左分流为主，室间隔中断，断口大小9.5mm，位于膜周流入道+小梁部，呈双向分流，左向右分流为主，探及收缩期湍流，两室间压力差10mmHg，三尖瓣处及二尖瓣处均可见反流束，房间隔完整，双侧腹腔干（CA）开口正常。心脏彩色超声诊断意见：主动脉弓离断（A型），室间隔缺损（膜周流入道+小梁部），动脉导管未闭，二、三尖瓣反流（轻至中度），肺动脉瓣反流（轻度），肺动脉高压（重度），左心收缩舒张功能均下降。

主要实验室检查结果：血常规示：血红蛋白（Hb）93g/L，血小板×/L。肝肾功能及电解质无明显异常。凝血五项无明显异常。心肌酶谱：超敏肌钙蛋白Ⅰ1.μg/L（正常值小于0.06μg/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）10.19μg/L（正常值小于0.21~5μg/L），余正常。

入院诊断：①先天性心脏病：主动脉弓中断，室间隔缺损，动脉导管未闭；②湿疹。拟在全身麻醉体外循环下行主动脉弓中断矫治术（端侧吻合）、室间隔缺损修补术及动脉导管切断缝闭术。

2.麻醉管理

2.1术前评估

2.1.1实际麻醉术前评估

患儿患有复杂性先天性心脏病，生长发育较同龄健康儿童落后，无其他特殊病史。一般情况尚可，有活动或哭吵后气促，无哭吵后青紫，无吃奶中断，体力活动受限。心脏彩色超声提示左心房、左心室增大及左心功能下降。根据美国纽约心脏病学会（NYHA）标准，患儿心功能分级Ⅲ级（见表1）。美国麻醉医师学会（ASA）病情分级Ⅲ级。

围术期可能发生的风险包括：肺动脉高压危象、出血、低心排综合征、体外循环低温及低流量灌注时间过长所导致的多脏器功能受损、药物过敏反应、电解质紊乱、凝血功能紊乱等。

2.1.2麻醉计划

拟于静吸复合全身麻醉+体外循环下手术，术中监测HR、上下肢直接动脉BP、SpO2、呼气末二氧化碳分压、鼻咽温、肛温、尿量和中心静脉压等指标，术中应用血管活性药物，维持循环稳定，并加强凝血功能监测。

体外循环方案：深低温低流量灌注，必要时停循环（时间30min）。尽量减少预充量，严格控制体液，保持静脉引流通畅，加强血液、心肌及脑保护，术中采用超滤及选择性脑灌注，维持电解质酸碱平衡。

2.1.3药物不良反应发生风险的评估

对于体外循环下心内直视手术患者，在围术期将使用多种高致敏药物，包括鱼精蛋白、麻醉药物（特别是肌松剂）、抗生素和多种血液制品等，这些药物的过敏反应常起病突然，进展迅速，且不易预料。

其中鱼精蛋白不良反应的高危因素包括：有确切的药物或食物过敏史，特别是有鱼类过敏史；既往有鱼精蛋白或含鱼精蛋白胰岛素的使用史；输精管切除术及不育症患者；术前合并肺动脉高压患者。

对于儿科患者中术前有“湿疹”、“过敏性鼻炎”和“哮喘”病史的过敏体质者，应视为鱼精蛋白不良反应的高危人群。本例患儿存在明确的食物（鸡蛋）过敏史及“湿疹”病史，故术中应高度警惕鱼精蛋白不良反应的发生。

2.2术中管理

2.2.1术中麻醉管理

2.2.1.1入室监测

患儿入手术室后，生命体征：HR次/min，右上肢无创BP（NIBP）88/52mmHg，SpO2（不吸氧）95%。

2.2.1.2麻醉诱导

静脉推注咪达唑仑0.5mg、丙泊酚10mg、舒芬太尼6μg、顺阿曲库铵1mg后纯氧去氮，5min后经口插入直径（ID）4.5mm气管导管，深度10cm。呼吸机参数：选择压力控制模式，设定气道峰压12mmHg，呼吸频率24次/min，吸呼比1:2。

2.2.1.3术中监测

行右桡动脉、右股动脉穿刺置管，测上下肢直接动脉压，右颈内静脉穿刺测压，置入5Fr三腔深静脉导管，深度6cm。术中持续监测HR、有创BP（IBP）、中心静脉压（CVP）、SpO2、潮气末二氧化碳分压（ETCO2）、鼻咽温、肛温和尿量等指标。

2.2.1.4麻醉维持

诱导后予顺阿曲库胺0.1mg·kg-1·h-1，舒芬太尼4μg·kg-1·h-1维持麻醉。

2.2.1.5术中事件

基础激活全血凝固时间（ACT）s。手术开始时患儿生命体征：HR次/min，有创血压（IBP）92/53mmHg（右桡动脉直接测压）、IBP48/38mmHg（右股动脉直接测压）。常规开胸，剪开心包时给予肝素15mg，肝素化后测ACTs，体外循环机中加入肝素40mg。升主动脉和上下腔静脉插管顺利，开始心肺转流，转机前尿量5mL。降温至26℃时，阻断主动脉，停止机械通气。行“主动脉弓离断矫治（端侧吻合）、房间隔缺损（ASD）修补和动脉导管未闭（PDA）结扎术”，术中行选择性脑灌注42min。主动脉阻断93min后开放主动脉，心脏自动复跳，窦性心律。给予多巴胺7.5μg·kg-1·min-1，米力农0.5μg·kg-1·min-1，肾上腺素0.02μg·kg-1·min-1持续泵注维持。患儿HR达次/min，BP60/48mmHg（右上肢），压力控制通气（PCV），气道峰压8mmHg，呼吸频率26次/min时停止体外循环，体外循环min，体外循环中尿量50mL，停机后行超滤。

30min后患儿循环稳定，BP70/42mmHg（右上肢），HR次/min，经中心静脉缓慢推注（速度约0.5mL/min）1%鱼精蛋白（预计66mg），与肝素中和比例为1.2：1。当推注鱼精蛋白5mg后，患儿出现BP急剧下降和心率减慢，3min内BP由72/44mmHg（右上肢）下降至24/18mmHg，HR由次/min下降至次/min，继而出现SpO2下降至80%，气道压力增高，ETCO2由34mmHg上升至56mmHg，立即停止给药。见患儿皮肤无发红，除术前已有皮疹外无明显新增皮疹，气管导管无打折，导管内无分泌物，给予肾上腺素2μg及地塞米松5mg静脉推注，并调整多巴胺泵注剂量至10μg·kg-1·min-1，米力农0.5μg·kg-1·min-1，肾上腺素0.04μg·kg-1·min-1。同时改为手控呼吸，压力约25mmHg，频率约30次/min，SpO2维持在约88%。经上述处理后，患儿右上肢仍仅能维持BP约35/26mmHg和HR约次/min。10min后再次予静脉推注肝素10mg，查ACTs后行体外循环，同时加用前列地尔5ng·kg-1·min-1静脉泵注，转机27min后，行平行超滤32min，患儿稳定，BP66/48mmHg（右上肢）、HR次/min、SpO%、ETCOmmHg，再次减流量停机。

由于停机后未再次给予鱼精蛋白中和肝素，故患儿出血多，同时，术中仅靠电凝止血，效果欠佳，故给予红细胞悬液1U、冷沉淀2U、新鲜冰冻血浆mL及凝血酶原复合物对症支持治疗；经治疗后出血较前明显减少，继续外科止血至术野未见明显出血点，后予无菌橡胶手套及无菌敷料覆盖手术切口，延迟关胸。

术毕患儿生命体征平稳，T36.7℃，HR次/min，IBP85/55mmHg（右上肢），带管转入ICU。术毕ACT：s。

2.2.2术中麻醉管理分析

2.2.2.1术中情况分析

体外循环停止后，推注鱼精蛋白时本例患儿突然出现BP下降、HR减慢、气道压力增高及氧饱和度下降，考虑为鱼精蛋白严重不良反应。鱼精蛋白是一种异体蛋白，注射后可引起不同程度的不良反应，严重时可导致循环衰竭甚至死亡。成人和儿童患者均可发生鱼精蛋白不良反应；不良反应可分为轻型和重症型。

在成人中，鱼精蛋白不良反应最常表现为一过性平均动脉压下降及全身过敏症状，并且其与给药速度密切相关，与药物剂量无明显相关。而儿童鱼精蛋白不良反应的发生则较为隐匿，常无明显的过敏症状和BP的大幅波动，其首先表现为HR下降或气道压力增高，并且不良反应的程度与药物剂量密切相关。成人鱼精蛋白严重不良反应的危险因素包括鱼类过敏史、使用含鱼精蛋白的胰岛素、鱼精蛋白暴露史、输精管切除术及不育症患者或药物过敏史等。而小儿却不同，他们暴露于交叉反应抗原的时间及频率少于成人，并且其肺血管内巨噬细胞对肝素-鱼精蛋白复合物的敏感性不高。Seifert等的研究显示，16岁以下儿童，女性患儿在心脏手术中发生鱼精蛋白不良反应的几率显著高于男性患儿。据国内外报告，成人鱼精蛋白不良反应的发生率为0.1%~24%，临床上一般认为是3.8%~6%，但儿童鱼精蛋白不良反应的发生率尚未获得准确评估。国外有研究报告，儿童鱼精蛋白不良反应的发生率约为2.9%，但严重反应死亡率高达70%。

综上，在小儿心内直视手术中，鱼精蛋白不良反应不易被判断且进展迅速、症状较重、预后差，其是患儿生命安全的严重威胁，故对于鱼精蛋白不良反应，临床上应提高警惕，并及时处理。

2.2.2.2鱼精蛋白的药理性质

鱼精蛋白是从鲑鱼和鳟鱼等鱼类成熟精子细胞核中提取出的低分子量蛋白质，分子量为0道尔顿，67%为精氨酸，为一种呈强碱性的阳离子多肽，半衰期约为30~60min。鱼精蛋白有两个活性基团，一个活性基团可结合肝素，另一个活性基团具有轻微的抗凝作用。鱼精蛋白可与呈强酸性的肝素以离子形式结合成稳定的复合物，从而解离肝素-抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）复合物，抑制肝素的抗凝作用。在体外循环手术中需要肝素的抗凝作用，而在手术后需要常规使用鱼精蛋白中和肝素，因而鱼精蛋白的应用是行体外循环心内直视手术的重要环节之一。

鱼精蛋白在注射后0.5~1min内即能发挥止血效能。鱼精蛋白的有效持续时间为2h，每1mg鱼精蛋白可中和~U肝素。由于肝素可在体内迅速代谢，故应根据临床和肝素用量及应用肝素的时间间隔等情况决定鱼精蛋白的用量。体外循环停止转流中和肝素时，应主要根据预充血和预充液的肝素用量加体内肝素化用量总和来计算鱼精蛋白用量，以使ACT恢复至接近正常。

2.2.2.3鱼精蛋白不良反应的机制及病理生理改变

Horrow等将鱼精蛋白的不良反应分为3型（见表2）。这3类鱼精蛋白不良反应在临床上常交叉出现。根据术中表现，本例患儿为低BP反应型和过敏样反应型的综合型，并可能存在肺动脉压升高及早期灾难性的肺血管痉挛表现。

鱼精蛋白不良反应的发生机制：

①对心脏的直接抑制作用鱼精蛋白可直接抑制心肌纤维收缩，降低心肌细胞对肾上腺素神经元的敏感性，降低强心药物对心肌的正性肌力作用，诱发心肌细胞产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α），对心肌细胞具有毒性作用，抑制窦房结功能，并具有负性肌力作用。

②快速过敏反应鱼精蛋白进入体内可引发快速过敏反应，激活补体及刺激机体产生组胺和血栓素A2等血管活性物质，最终导致严重心血管反应。注射高浓度鱼精蛋白可导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒释放组胺，且组胺量多于注射低浓度鱼精蛋白时，而且组胺释放又可引起全身小动脉和小静脉扩张，进而毛细血管通透性增强，有效循环血量减少，最终导致动脉压下降。

③对体循环的作用鱼精蛋白主要对体循环血管产生舒张作用。鱼精蛋白-肝素复合物通过血小板或中性粒细胞激活补体，进而产生C3a和C5a，最终导致血管扩张。鱼精蛋白也可引起组胺、白三烯、血管内皮舒张因子和其他内源性血管活性物质释放，进而导致外周血管扩张。Prevmi等通过研究发现，鱼精蛋白能以剂量依赖方式刺激血管内皮细胞一氧化氮合酶（NOS），进而导致NO产生，最终导致系统动脉阻力（SVR）下降。

④对肺循环的作用鱼精蛋白主要对肺循环产生收缩作用。鱼精蛋白具有抗原性，故进入人体后可激活补体系统，引起白细胞和血小板活化并在肺内聚集，进而溶酶体酶和氧自由基释放，最终导致细胞膜发生脂质过氧化；鱼精蛋白还可刺激机体，使机体产生抗体，激活花生四烯酸代谢，引起血栓素A2等致敏毒素大量生成，这些会共同导致肺血管及支气管强烈收缩，进而引起肺动脉压（PAP）、右房压（RAP）、肺静脉压（PVP）、肺血管阻力（PVR）、中心静脉压（CVP）及气道阻力升高，静态肺总顺应性和动态肺顺应性降低，非心源性肺水肿，肺实质点灶出血，肺不张，动静脉肺内分流，通气血流比例失调，动脉血氧分压（PaO2）、白细胞（WBC）和血小板(PLT)及左房压（LAP）降低，这些反应快速严重，致死率高。

2.2.2.4术中如何诊断鱼精蛋白不良反应

2.2.2.5如何预防鱼精蛋白不良反应的发生

2.2.2.6本例患儿鱼精蛋白不良反应处理的实践总结

2.2.2.7处理流程

2.3术后管理

2.3.1实际麻醉术后管理

2.3.2本例患儿术后管理的经验总结

（以上内容略，详见全文）

（《麻醉学大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































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