翻译：王征娴编辑：顾乔

摘要

肺动脉高压（PH）是慢性阻塞性肺病（COPD）的常见并发症，并且与临床症状、预后的恶化有关。因为历史上的分类标准各有不同，PH-COPD的发病率尚未具体明确，但与潜在的COPD无关的严重并发症是相对少见的。右心导管检查是诊断PH的金标准，但很少在COPD患者中进行，PH和COPD临床症状的重叠为诊断带来了困难。通过验证的治疗方法也有限。在患者组中使用血管扩张剂治疗的探索试验，一般只证明了血液动力学的改善，但伴随着气体交换的恶化，且没有明确证实临床有意义的结局的改善。基础肺动脉高压的深入研究和肺血管扩张药物的使用可能只适合个体化。我们提出了一个案例研究，并对与该主题有关的文献进行了回顾和讨论。

关键字：慢性阻塞性肺病；肺动脉高压；PH-COPD

1、案例研究

患者为一位60多岁长期患有慢性阻塞性肺病（COPD）的男性。他具有纽约心脏病协会（NYHA）心力衰竭I级的病史，保留的射血分数为60％，还有高血压、高脂血症和脑血管意外病史，未遗留功能缺陷。他从22岁开始每天抽一包香烟，直到60岁中风时戒烟。他表明，他一直良好地维持吸入治疗，包括长效β受体-激动剂，长效毒蕈碱制剂和吸入糖皮质激素，从未需要氧疗。尽管如此，他的日常活动能力还是受到了劳力性呼吸困难的限制。最近的肺功能检查显示，1秒内用力呼气量（FEV1）为1.98L（预测值的63％），用力肺活量（FVC）为3.24L（预测值的79％），两者均是在使用支气管扩张剂后获得。肺总容量和残余体积轻度升高表明存在过度充气和空气潴留。在这项测试中，一氧化碳的扩散能力显著降低，只有预期值的38％。

他的病程很久，但他的COPD急性加重并不经常出现，没有一次需要住院治疗。然而，大约六个月前，他的运动耐量开始逐渐恶化，吸入治疗似乎在很大程度上是无效的，有两次因急性发作而短暂住院，需使用雾化支气管扩张剂、糖皮质激素和抗生素治疗。考虑到他的充血性心力衰竭的进展，他的心脏病专家为他复查了经胸超声心动图，显示其左心室的收缩或舒张功能没有明显的变化，但新出现了右心室的中度扩张和中度收缩功能障碍。因为缺乏三尖瓣反流血流，无法测量右心室收缩压。由于担心他的症状进行性加重，他向门诊咨询，他今天的静息氧饱和度为91％。他听过一些关于肺动脉高压的信息，并且想讨论与他有关的一些问题。

虽然上述案例是假设的，但这是我们典型的临床案例，也正是本综述的主题。

2、讨论和文献回顾

2.1概述、分类和流行病学

传统上将肺动脉高压（PH）定义为平均肺动脉压大于25mmHg，而最近的第六届肺动脉高血压世界研讨会进一步对该疾病进行了分类，建议将阈值下降至20mmHg并包括毛细血管前疾病伴有肺血管阻力（PVR）≥3Wood单位的。PH既可作为肺动脉高压（WHOI组）中的独立的疾病，也可作为由其他慢性疾病（包括慢性心脏病和肺病）导致的疾病过程。

年特别小组根据受影响的患者将COPD中的肺动脉高压分类为两组：（1）PH-COPD的定义为COPD患者的肺动脉压（mPAP）≥25mmHg；（2）严重的PH-COPD定义为mPAP≥35mmHg或≥25mmHg同时存在心脏指数2.0L/min/m2。特别小组表明，严重组的患者表现出一个重要的不成比例的高血管重塑率，并且其循环储备的损伤超过了通气储备的损伤。特别小组进一步建议，应重点探索COPD患者使用肺血管扩张药物的研究。事实上，现有数据表明严重的PH-COPD预示着运动能力和预后的显著恶化。

COPD患者中PH的患病率尚未被确定，因为在该患者群体中不常规进行右心导管检查，而超声心动图有诊断局限性。在之前的研究中，通过使用各种不同的截断值来确定肺动脉高压的存在，使得患病率的估计进一步复杂化。在年的一项研究中，对名中重度COPD患者进行了右心导管检查，发现35％的患者平均肺动脉压20mmHg。在估计的较高端，对例患有严重肺气肿、平均FEV1为27％、需进行肺减容手术（LVRS）的研究发现，90.8％的患者mPAP20mmHg。值得注意的是，该患者组肺气肿的严重程度与肺动脉压之间并无相关性。一项包含有例患者因呼吸衰竭住院、平均FEV1为33％的研究表明，虽然其平均mPAP为20.3mmHg，但只有2.7％的患者有严重PH（定义为mPAP≥40mmHg），仅有1.1％的患者是由COPD导致的PH。总体而言，虽然COPD患者平均肺动脉压升高似乎相当普遍，但与潜在肺部疾病不成比例的严重PH相对较少。

2.2病理生理学

在继发于COPD的PH中，持续的慢性缺氧性肺血管收缩导致肺血管重塑定型，即纤维肌内膜增厚、肺小动脉和动脉内平滑肌增加。即使没有气流阻塞的吸烟者肺血管系统中，也已经发现到这些相似的病理改变。在严重的PH-COPD患者中发现，其微血管肌肉增生增加，而肺泡毛细血管密度降低，这可能是与病情严重程度有关的特殊亚组。肺血管的缺失被长期认为是肺气肿的潜在病理特征，其可能发生，并且已被认为是与吸烟和低扩散能力强相关的PH亚型的关键病理生理学特征。与正常患者相比，观察到COPD患者中肺血管收缩介质的水平升高，包括内皮素-1，以及内皮型一氧化氮合酶和前列环素合酶表达降低。在慢性肺病患者PH的不同发展中遗传决定因素似乎也发挥着作用。

COPD中PH的自然病史可能是运动PH先于静息PH受影响。一项针对名COPD患者的研究显示，在轻度至中度COPD患者中，右心压力增加的进展缓慢，每年约为0.4mmHg，而仅有约25％的患有轻中度低氧血症的COPD患者在6年间静息PH有增加。然而，运动PH的存在使得最终发生静息PH的风险大大增加。

这些变化最终导致肺血管阻力增加和对右心室的需求增加。随着疾病的进展，右心室可能会过度失代偿，从而导致肺心病。

2.3诊断

通过呼吸困难或胸闷等症状来区分PH和COPD急性加重是有困难的。早期毛细血管性肺动脉高压的典型体征，例如响亮的P2和/或三尖瓣反流引起的全收缩期杂音，在COPD患者中可能不太突出，或者由于检查时因心音遥远而更难鉴别。此外，右心压力可能不会高到可以产生这些体征，除非是在肺部压力明显升高的急性加重期间。

肺活量测定值未显示出与潜在的PH存在可靠的相关性。一氧化碳扩散能力（DLCO）的显著下降可能提示PH，尽管这是非特异性的，也可以在严重的肺气肿患者中观察到。然而，相对于肺活量和肺气肿的影像学改变来说，不成比例的DLCO降低可能意味着与潜在COPD不相符的PH，值得进一步研究和治疗。

如上所述，除非存在特定的心脏适应症，否则COPD的患者中很少进行右心导管检查（诊断PH的金标准），并且目前尚未有研究证明其在COPD常规评估中的临床有效性。

超声心动图可以帮助诊断COPD人群中的PH，但存在局限性，从三尖瓣反流的速度估计右心室收缩压（RSVP）是一种可靠的检测方法。然而，在一项对名晚期肺病患者（包括严重COPD）和50名健康对照者的研究中发现，在超声检查中评估PH至关重要的三尖瓣反流，在52％的患者中无法进行评估。此外，单独的右心扩大和功能障碍的参数缺乏足够的特异性来可靠地指出该患者群体中的PH。最后，气体潴留或过度充气的存在可能会限制超声心动图的技术并妨碍对这些值的准确评估，在例晚期肺病患者的一项研究中发现PH检测的特异性仅为55％，其中超过一半（68％）患有阻塞性肺病。

诸如计算机断层扫描（CT）之类的成像模式可以为肺动脉高压的非侵入性诊断提供前景。一项针对60例严重COPD患者（FEV1为27％±12％）的研究发现，肺动脉与升主动脉直径之比与平均PA压力呈线性相关，而由超声心动图测量的肺动脉收缩压（PASP）无法观察到这种相关性。然而，所描述的曲线下面积（AUC）为0.83可能不足以进行真正准确的筛查。

2.4治疗

COPD-PH的治疗选择除了常规吸入药物治疗潜在的COPD之外十分有限。长期氧疗（LTOT）可改善COPD低氧血症患者的生存率，并且已证明6个月后可降低mPAP，这可能是通过改善缺氧性肺血管的收缩来达到的。然而，LTOT在基线氧饱和度高于89％的患者中尚未被证实能提高存活率。

血管扩张剂在PH-COPD中的治疗的正式研究在很大程度上是令人失望的，许多人表现出血流动力学的明显改善，但伴随着通气-血流比的改变导致低氧血症的恶化，尽管一些试验表明氧合作用没有净变化。这些组中血液动力学的改善似乎不能始终如一地改善症状，一些研究已经注意到随着药物使用运动耐量逐渐恶化。在PH-COPD中使用肺血管扩张剂的试验通常也受到试验持续时间短和患者数量少的限制，限制了结论的可信度。

磷酸二酯酶-5抑制剂通常用作肺动脉高压的一线治疗，并且已经在PH-COPD患者的许多试验中进行了探索。西地那非和肺动脉高压的COPD（SPHERIC-1）试验是一项双盲、随机、安慰剂对照的试验，对28名服用西地那非20毫克、每天三次的PH-COPD患者（西地那非组的FEV1为54％±22％）随访16周。发现血流动力学得到显著改善，包括mPAP和肺血管阻力（PVR）的降低以及心脏指数的增加，并且没有发现对气体交换或低氧血症产生不利影响。此外，BODE指数和mMRC评分均有所改善，后者在实验组中为-0.51。但值得注意的是，该研究组的基线COPD严重程度低于代表性肺血管扩张试验中的患者，FEV％的患者被排除在外，这表明在疾病不太严重的患者中，通气-血流的改变可能更微妙，耐受性更好。一项双盲、安慰剂对照的随机对照试验，对例每日服用10mg他达拉非治疗的COPD（平均FEV1为40％）和PH（超声心动图检测RVSP30mmHg）患者进行研究，发现右心血流动力学在超声上的轻微改善，但运动能力或生活质量并没有改善。在12周研究结束时，SpO2没有显著差异。

对内皮素受体拮抗剂（ERAs）的研究也出现了类似模棱两可的结果。Stolz等人的一项双盲随机试验评估了30例严重或非常严重COPD患者使用波生坦（一种内皮素受体拮抗剂）的效果。在波生坦组的20名患者中，6名患者在试验结束前因不良反应而停止服药。事实上波生坦组的六分钟步行时间降低了，平均PaO2也降低了。尤其，这项研究的局限性在于所包含的患者在试验开始之前缺乏对潜在PH的正式评估。后来的32例COPD患者采用随机而非双盲的试验确诊了PH（右心导管检查mPAP≥25mmHg），发现波生坦组mPAP和PVR均有改善，BODE评分也略有改善，在18个月时PaO2未表现出显著性差异，这表明ERAs有希望成为PH-COPD患者的更多选择。

吸入性肺血管扩张剂在PH-COPD患者的研究也受到了限制。王等人研究了67例PH-COPD患者（其中37例患者按上述标准为严重疾病）吸入伊洛前列素（一种合成前列环素）的有效性和安全性，20μg单次吸入剂量使用，发现mPAP平均下降-2.1mmHg，心输出量增加0.4L/min，PaO2和PaCO2无明显变化。年针对一组9名PH-COPD患者吸入曲前列环素的研究也发现，动脉血气分析中的氧合没有变化，但出乎意料的是FEV1、FVC和DLCO下降了。

实际上在PH-COPD患者中使用肺血管扩张剂也得到了不同的结果。在ASPIRE登记的名患者中，43名严重PH-COPD的患者进行了同情治疗，大多数采用PDE-5抑制剂，持续时间至少为3个月。尽管治疗组的基线血流动力学显著较差，但这些患者一年生存率仅为72％，与未治疗组的16例患者相比无显著性差异。在这43例患者中，其中8例表现出明显的临床改善，并且显示存活率确实有所提高，意味着疾病中有尚未确定的因素使得血管扩张剂治疗更有效。特别有意思的是，该研究没有注意到血管扩张剂治疗组患者的血氧饱和度波动特别大，尽管作者提醒了该研究并非旨在评估这一点。

2.5预后

众所周知平均肺动脉压升高在COPD中的负性预后意义。Weitzenblum等人年的一项研究发现，例中重度COPD患者中，mPAP高于20mmHg的患者4年和7年随访时的生存率明显较低，mPAP20mmHg的患者4年生存率为71.8％，而＞20mmHg的患者则为49.4％。在这项研究中，mPAP是和PaO2、PaCO2和FEV1一样预测生存率的重要因素。最近，由ASPIRE登记发现，严重PH-COPD患者（定义为mPAP≥40mmHg）的3年生存率仅为33％。

最近的许多研究表明，PH-COPD的死亡风险至少与特发性PAH（IPAH）相同，甚至高于特发性PAH（IPAH），其本身是一种众所周知的高死亡率疾病。年对COMPERA登记中包括的名PH患者的研究显示，IPAH的3年生存率为70.7％，而PH-COPD仅为58.8％。与PH-ILD相比，PH-COPD的死亡率在一年、两年和三年时均较低。一项年的研究比较了51名患有慢性肺病的PH患者和83名IPAH患者，结果显示，尽管前组患者的平均肺动脉压和肺血管阻力较低，但两组具有相似的不良结局。已经注意到7Wood单位或更高的PVR会使死亡风险增加3倍，并且与死亡率的关联性高于mPAP。与上述COMPERA登记的研究类似，与PH-COPD相比，PH-ILD的5年生存率显著较低。

CT上表现出肺动脉扩大，以及更高的平均肺动脉压，除了明显恶化总生存率，也增加了严重的COPD急性加重需要住院治疗的风险。

3、回到案例研究

鉴于存在的低氧血症和严重呼吸困难症状与患者的肺活量受损不成比例，以及患者弥散功能的严重缺陷，由COPD继发的显著肺动脉高压被认为是合理的可能诊断。为评估是否并发间质性肺病复查了胸部CT（非增强）扫描，显示肺上叶的肺气肿改变更加严重；与一年前肺癌筛查进行的CT扫描相比，还看到患者肺动脉主干的扩大。

考虑到超声心动图提示但不能估计右心压力，并且重复的CT扫描显示肺动脉主干宽度增加，患者、肺病专家和心脏病专家之间就右心导管检查的风险和获益进行了讨论。患者同意接受右心导管检查，显示平均肺动脉压力为37mmHg，肺毛细血管楔压为13mmHg。未进行血管反应性试验。讨论了可以解释这一潜在肺动脉高压的其他病因。患者表示他大约两年半前接受了多导睡眠监测，未发现阻塞性睡眠呼吸暂停。在诊所中复查的STOP-BANG筛查得分为2，并且决定不再重复进行睡眠测试。考虑进行通气-血流扫描以排除慢性血栓栓塞性肺病（CTEPH），但患者否认了任何血栓栓塞性疾病的病史。

有效地排除了其他可能的致病因素，将右心压力升高归因于已知的基础肺病，并且诊断为严重的PH-COPD。开始每日三次西地那非（20毫克）的试验；四周后，患者报告劳力性呼吸困难轻度改善，但基线血氧饱和度略恶化至89％。尽管有这种变化，他还是选择继续用药，因为他觉得自己的运动耐量略有提高。鉴于基线氧饱和度的这种恶化，他开始进行2L/min的氧疗补充氧气。并被推荐进行肺康复治疗但他拒绝了。

六个月后，他回到诊所并报告说他的日常活动和劳力性呼吸困难都没有改变，尽管购买了便携式氧气浓缩器让他离家更容易了。他的血氧饱和度在2L/min吸氧时为93％。再次复查超声心动图显示持续的中度右心收缩功能障碍，但与之前检查中发现的心室中度扩张相比，已改善为轻度扩张；三尖瓣反流流速同样无法测量。重复的六分钟步行距离显示为预测值的37％，六个月前则为34％。鉴于患者缺乏显著的临床症状改善以及他对正在进行的西地那非治疗费用的担忧，他停止了服药，继续COPD吸入治疗和氧疗的方案。

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